受控提取供试液的法同前解决：取上述资料提取液2ml于10ml具塞刻度试管中，用甲醇稀释至4ml，时测即患上受控提取供试液，定医同法制备空缺溶液。用橡

模拟提取供试液的胶中减剂制备：(1)胶塞：以模拟溶剂I～Ⅳ为提取溶剂，分说按每一西林瓶10ml灌装，种削加待测胶塞，法同压铝盖，时测倒立部署，定医121℃低压灭菌lh，用橡放冷至室温，胶中减剂将各提取液分说并吞至烧杯内，种削患上胶塞供试液I～Ⅳ，法同同法制备空缺。时测(2)EPDM卡箍密封圈：以模拟溶剂I～Ⅳ为提取溶剂，定医将EPDM卡箍密封圈装入管道中，灌装，密封，60℃高温烘箱部署24h，掏出放冷，患上EPDM卡箍密封圈供试液I～Ⅳ，同法制备空缺。

模拟提取供试液的前解决：取上述模拟提取供试液I～Ⅲ各25ml，分说退出6mol／L盐酸溶液20、40、80μl，调至pH1.8～2-3，混匀。取甲醇、水各5ml挨次活化固相萃取小柱，提取液以流速1.5～2ml／min经由固相萃取小柱，打水20m1淋洗，甲醇4ml洗脱，收集洗脱液于5ml具塞刻度试管，用甲醇定容，即患上。取供试液Ⅳ10ml，退出6mol／L盐酸溶液100μl，调至pH1.2～1.5，退出氯化钠4g吸水，退出甲基叔丁基醚2ml，涡旋3min，取上清液于10ml具塞刻度试管中，萃取3次，并吞上清液，40℃水浴，氮吹至0.5ml，甲醇定容至2m1，即患上。制患上模拟提取加标供试液Ⅰ～Ⅲ，同法制备空缺溶液，色谱柱TC-C18柱(4.6妹妹×250妹妹，5μm)；行动相A为5妹妹ol／L磷酸二氢钾溶液，B为乙腈：甲醇(9:1)，梯度洗脱(旺8min，A75％；8-12min，A75％-40％：12-25min，A40％：25-27min，A40％-75％；27L-35min，A75％)；流速1.0ml／min；柱温40℃；检测波长300nm；进样量20μl。记实峰面积，合计指标化合物在3种提取溶剂中的平均接管率(，n=3)，服从见表3。(2)取模拟溶剂Ⅳ10ml，退出低浓度比力品溶液八、20、40μl，摇匀，制患上低、中、高浓度加标溶液，受控提取供试液的制备：取橡胶资料约1.0g，剪碎，置于中硼硅玻璃瓶内(规格100m1)，退出二氯甲烷40ml后密封，(16士5)℃超声波水浴提取30min，掏出放冷，过滤，接管过多二氯甲烷荡洗容器，滤液及洗液置于100ml量瓶中，同法提取2次，并吞滤液并定容，患上资料提取液。

受控提取供试液的前解决：取上述资料提取液2ml于10ml具塞刻度试管中，用甲醇稀释至4ml，即患上受控提取供试液，同法制备空缺溶液。

模拟提取供试液的制备：(1)胶塞：以模拟溶剂I～Ⅳ为提取溶剂，分说按每一西林瓶10ml灌装，加待测胶塞，压铝盖，倒立部署，121℃低压灭菌lh，放冷至室温，将各提取液分说并吞至烧杯内，患上胶塞供试液I～Ⅳ，同法制备空缺。(2)EPDM卡箍密封圈：以模拟溶剂I～Ⅳ为提取溶剂，将EPDM卡箍密封圈装入管道中，灌装，密封，60℃高温烘箱部署24h，掏出放冷，患上EPDM卡箍密封圈供试液I～Ⅳ，同法制备空缺。

模拟提取供试液的前解决：取上述模拟提取供试液I～Ⅲ各25ml，分说退出6mol／L盐酸溶液20、40、80μl，调至pH1.8～2-3，混匀。取甲醇、水各5ml挨次活化固相萃取小柱，提取液以流速1.5～2ml／min经由固相萃取小柱，打水20m1淋洗，甲醇4ml洗脱，收集洗脱液于5ml具塞刻度试管，用甲醇定容，即患上。取供试液Ⅳ10ml，退出6mol／L盐酸溶液100μl，调至pH1.2～1.5，退出氯化钠4g吸水，退出甲基叔丁基醚2ml，涡旋3min，取上清液于10ml具塞刻度试管中，萃取3次，并吞上清液，40℃水浴，氮吹至0.5ml，甲醇定容至2m1，即患上。制患上模拟提取加标供试液Ⅳ，同法制备空缺溶液，按色谱柱TC-C18柱(4.6妹妹×250妹妹，5μm)；行动相A为5妹妹ol／L磷酸二氢钾溶液，B为乙腈：甲醇(9:1)，梯度洗脱(旺8min，A75％；8-12min，A75％-40％：12-25min，A40％：25-27min，A40％-75％；27L-35min，A75％)；流速1.0ml／min；柱温40℃；检测波长300nm；进样量20μl，记实峰面积，合计指标化合物在15％乙醇中的平均接管率(n=3)，服从见表3，各指标化合物在模拟介质中的接管率优异，适宜方式学验证要求。

三、品评辩说

本钻研建树了HPLC法测定医用橡胶中4种削减剂，以胶塞作为医用橡胶代表性资料，审核了胶塞中2在区别提取溶剂、提取方式、提取温度下的提取量，判断了区别用途资料的最佳受控提取条件。

二氯甲烷可能使资料发生短缺溶胀，使可提取物快捷、短缺监禁。超声与回流提取成果至关，且超声温度对于提取功能的影响不清晰。经由对于胶塞以及EPDM卡箍密封圈妨碍受控提取，发现一、二、4均从资料基体中溶出，存在浸出危害，需妨碍进一步的模拟提取。在模拟提取试验中，一、2浸出量在15％乙醇溶液中浓度最高，诠释一、2在脂溶性强的药物制剂中迁徙的危害较大。此外，2的浸出量与介质的pH泛起未必相干性，在氢氧化钠溶液(pH11.0)中浸出量较高，诠释在碱性情景中，2可能更重大浸出。

在全部药品性命周期内，医用橡胶与药品打仗状态(震撼、高温、辐照等)多样，药品处方中的辅料同样可能与橡胶发生相互浸染。事实的相容性钻研，应选用详尽的药物处方或者空缺药物处方(不含主药)作为提取溶剂。可是，市面上药物种类繁多，公平的模拟提取试验将会大大削减相容性钻研的使命量。本钻研审核了药品pH值、脂溶性对于医用橡胶中4种削减剂浸出量的影响。依据区别用途橡胶，模拟其与药品的打仗状态，选用灭菌以及高温提取作为胶塞以及EPDM卡箍密封圈的模拟提取条件，为药品与医用橡胶的相容性钻研提供了参考。

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